Синтез и особенности поведения 3-цианокетонов различного строения в каскадных превращениях

Abstract

В основе диссертации лежит создание и развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью функционализированных циклических и ациклических β-цианокетонов, их синтетический потенциал в качестве синтетической платформы для получения сложных карбо- и гетероциклических соединений, используя имеющиеся в молекуле дополнительные функциональные группы для реализации каскадных превращений, что и определяет новизну, оригинальность и актуальность полученных результатов. Цель работы: синтез и исследование поведения циклических и ациклических 3-цианокетонов с целью поиска способа их активации в различных каскадных превращениях. Поиск среди синтезированных соединений веществ, обладающих высокой противоопухолевой активностью. Найдено несколько необычных трансформаций, которые легли в основу принципиально новых подходов к синтезу различных соединений необычного строения. Одним из наиболее интересных среди них является найденная нами необычная реакция – формальная [4 + 1]-спироциклизация нитроалкенов с индолами, приводящая к замыканию изоксазольного кольца. Создано и изучено несколько ее модификаций, включая использование индолилнитроэтанов и индолилнитроэтенов. Разработаны методы получения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, основанные на перегруппировке 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] в условиях кислотного и основного катализа. Изучена реакционная способность неизвестных ранее 2-(3-оксоиндолин-2ил)ацетонитрилов и их синтетических предшественников - 4'H-спиро[индол-3,5'изоксазолов]. Показано, что основным направлением трансформации 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, не содержащих заместителя на атоме азота, в основной среде, является отщепление бензилцианида с образованием весьма реакционноспособных 3H-индол-3-онов. Изучены синтетические последовательности, основанные на данном способе генерирования 3H-индол-3-онов. Основным направлением реакций 4'H-спиро[индол-3,5'изоксазолов] в основной среде является их перегруппировка в 2-(3-оксоиндолин-2ил)ацетонитрилы, поэтому их можно использовать в качестве синтетических эквивалентов. Показано, что основными направлениями превращений 2-(3-ксоиндолин-2ил)ацетонитрилов, содержащих заместитель на атоме азота в сильноосновной среде, является отрыв протона из бензильного положения, образование циклопропанового кольца за счет атаки по карбонильной группе с последующим расширением цикла до шестичленного. С более слабыми основаниями, но более сильными нуклеофилами, происходит замыкание пятичленного цикла, в результате чего образуются лактамы. Показано, что это превращение является общей реакцией β-цианокетонов как циклических, так и ациклических. Основываясь на этом, был создан эффективный общий подход к синтезу 5-гидрокси-3,5-диарил-1H-пиррол-2-онов путем 5-эндо-триг-циклизации 4-оксо-2,4-дифенилбутанитрилов в системе KOH/DMSO. Предложен подход к синтезу 2-замещенных-2-(2-арил-1H-индол-3-ил)ацетамидов из 2-(3-оксоиндолин-2-ил)-ацетонитрилов, основанный на необычной перегруппировке в ходе их восстановления NaBH4 в этаноле. При использовании в этой реакции 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] происходит два последовательных 1,2-сдвига, что приводит к тем же продуктам реакции. Исследованы реакции 5-гидрокси-3,5-диарил-1H-пиррол-2-онов с различными нуклеофильными реагентами, включая донорные арены, индолы, фенолы, анилины. Показано, что основное направление этих превращений включает замену нуклеофилом 5-гидроксигруппы. Эти исследования позволили разработать методы синтеза 3,5,5-триарил-1H-пиррол-2-онов, 5-(1Н-индол-3-ил)-3,5-диарил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов и 9,9-дигидро-2Н-индоло[7,6,5-cd]индол-8(6Н)-онов - аналогов лизергиновой кислоты. Открыта новая реакция - перегруппировка 5-индолил-3-пирролин-2-онов в 4индолил-3-пирролин-2-оны. Эта перегруппировка может быть реализована как one-pot процесс, исходя из индолов и 5-гидрокси-3,5-диарил-1H-пиррол-2-онов. Найден способ окисления 4-индолил-3-пирролин-2-онов. Найдены подходы к синтезу ранее малодоступных 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов и исследована их реакционная способность. Показано, что в полифосфорной кислоте происходит циклизация β-кетонитрилов в 2-аминофураны и их последующая рециклизация. Основываясь на этом превращении, был разработан метод синтеза 2-(1H-индол-2-ил)ацетамидов. В основной среде происходит окислительная циклизация с участием аминогруппы, на основании чего был разработан эффективный метод синтеза 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов. С исходными цианокетонами, содержащими вторичную аминогруппу, реакция не останавливается на образовании 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов, а протекает присоединение щелочи и отщепление цианогруппы. Это позволило разработать метод синтеза 2-бензоил-3-гидроксиндолов, в том числе, использующий алкилирование 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов in situ. Исследована реакция 2-нитрохалконов с цианид-ионом и родственными реагентами. Показано, что ее результат зависит от ряда факторов: соотношения халкона и цианид-иона, последовательности прибавления реагентов, кислотности среды. Продуктами реакции могут быть 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилы, 2-((2-карбоксифениламино))-3-фенилмалеинимиды или 3-оксо-1-арил-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбонитрилы. Основное содержание работы нашло отражение в 37 статьях, в том числе 6 обзорных в журналах, рекомендованных ВАК РФ (входящие в базы цитирования WOS и Scopus) для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 50 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций